UMRS-1193

Physio pathogenèse et traitements et maladies du foie

Directeurr Pr. Didier Samuel

 

L’unité de recherche étudie des questions clé médicales et physiopathologiques en rapport avec les maladies aigues et chroniques du foie incluant les pathologies inflammatoire, métabolique et cancéreuse afin d’élucider les mécanismes impliqués, de modéliser certaines maladies hépatiques, d’accélérer la recherche translationnelle et finalement de découvrir des bio marqueurs potentiels pour le diagnostic et le pronostic ainsi que des produits thérapeutiques. Les réseaux de signalisation moléculaires et cellulaires qui sont profondément altérés dans les infections hépatiques virales, les maladies métaboliques et le cancer sont étudiés par des approches globales interdisciplinaires avec une vision de biologie intégrative. Le développement de ces projets interdisciplinaires est favorisé par le regroupement de compétences allant de la biophysique à la médecine. Les mécanismes des réponses cellulaires au stress incluant l’infection virale sont étudiés suivant différentes modalités : polarité cellulaire et oncogenèse, dynamique micro tubulaire, altérations des organelles, trafic cellulaire, signalisation cellulaire et remodelage extracellulaire. Les interactions entre la flore intestinale et le foie constituent un sujet majeur  pour cette unité de recherche qui explore les altérations fonctionnelles entre de l’axe intestin/foie, le rôle de l’immunité innée dans l’homéostasie cellulaire hépatique et finalement la contribution de la flore commensale dans l’initiation/amplification des signaux inflammatoires/oxydatifs. Finalement la biologie des cellules souches, la reprogrammation cellulaire sont appliqués à la modélisation des maladies hépatiques et devraient ouvrir la voie vers la reconstruction d’organes. L’intégration complète de l’unité de recherche au sein du centre l’hépatobiliaire est une opportunité clinique de conduire des recherches transrationnelles à partir des avancées fondamentales et cliniques conduisant ainsi à l’émergence de thérapeutiques innovantes.

L’unité de recherche est organisée en 4 équipes complémentaires.

Dans le continuum de l’intégration de tous les aspects de la recherche de l’unité au sein du Centre Hépatobiliaire, l’objectif global de la recherche translationnelle conduite par l’équipe 1 est de renforcer la structuration, la coordination et le regroupement des différentes composantes fondamentales et cliniques du Centre Hépatobiliaire. Un tel effort devrait conduire à améliorer le transfert des résultats de la recherche vers des applications cliniques et la mise en place d’études cliniques de haut niveau.

Chef d’équipe : François Le Naour (DR Inserm)

La survenue de pathologies hépatiques induit la modification de la composition chimique des tissus et des cellules. La capacité à détecter de telles modifications chimiques pourrait permettre de définir des signatures spécifiques des maladies et de leur progression. De plus, la caractérisation des voies métaboliques et de signalisation dérégulées dans les processus physiopathologiques devrait ouvrir la voie pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. L’équipe va s’intéresser à des maladies hépatiques comme les atteintes dysmétaboliques et la carcinogenèse hépatique par une approche intégrative combinant OMICS et spectroscopie multimodale. La biologie des cellules souches et la reprogrammation cellulaire vont permettre la modélisation des maladies hépatiques et ouvrir la voie pour la reconstruction d’organes. Cette équipe interdisciplinaire dispose d’un large spectre de compétences en hépatologie, chirurgie, histologie, spectroscopie et technologies OMICS, en bioinformatique et traitement de données, dans la biologie des cellules souches et cellules hépatiques ainsi que dans la reprogrammation cellulaire ce qui peut faire émerger des thérapeutiques innovantes.

Globalement, le projet devrait nous permettre d’améliorer notre connaissance sur le rôle pathogénique de l’inflammation dans la carcinogenèse hépatique humaine et le mécanisme moléculaire de la transformation oncogénique des cellules hépatiques.

En réponse à une grande variété de stress d’origine mécanique, métabolique, chimique, physique ou infectieuse, les cellules vont mourir ou survivre. Les cellules essaient d’abord de gérer le stress en déclenchant des réponses qui modulent l’expression génique et/ou autorisent la stimulation de mécanismes protecteurs comme l’induction de l’autophagie. Dans le cas où leurs défenses sont dépassées ou en réponse à des stimuli particuliers, les cellules meurent par apoptose et/ou par nécrose. Alternativement, une adaptation cellulaire excessive et une tolérance aux signaux de mort peuvent conduire à des dommages tels que l’instabilité génomique, participant ainsi à la carcinogenèse. De plus, un niveau d’adaptation et de tolérance élevés peuvent jouer un rôle indirect en maintenant l’inflammation et en freinant l’immunité antitumorale, contribuant ainsi à la prolifération cellulaire tumorale et à l’invasion tissulaire. Une coordination spatio-temporelle appropriée des signaux cellulaires est requise pour permettre une réponse adaptative optimale au stress. Cette coordination implique le cytosquelette microtubulaire comme organisateur du cytoplasme et des acteurs de l’adaptation cellulaire, mais aussi comme cible de certains signaux adaptatifs. Il est en effet requis pour permettre le positionnement correct d’organelles clé comme les mitochondries ou les lysosomes, pour soutenir leurs modifications morphologiques et fonctionnelles, pour organiser de multiples voies de signalisation qui vont relayer l’information du stress et sont essentielles pour la réponse adaptive afin de permettre la formation et la dynamique des autophagosomes qui vont favoriser la survie cellulaire. L’autophagie est un mécanisme central d’adaptation car il permet le recyclage de constituants cellulaires, le maintien de niveaux suffisants d’énergie ou encore sert de capteur ou source de métabolites afin de permettre des changements cellulaires morphologiques.