Dynamique des interactions cellules souches / niches
Thèmatique de recherche
La pérennité de l'hématopoïèse est assurée grâce aux propriétés de multipotence, de quiescence, d'auto-renouvellement/prolifération et de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces différentes propriétés sont finement régulées par des mécanismes intrinsèques mais également par des mécanismes extrinsèques faisant intervenir des interactions avec des microenvironnements spécialisés situés au sein de la moelle osseuse chez l'adulte, appelés « niches ». Depuis l'émergence du concept de niche à cellules souches par Schofield en 1978 chez la souris, deux types de niches ont été décrites au sein de la moelle osseuse : les niches endostéales et vasculaires. Bien que leurs rôles respectifs soient toujours l'objet de nombreuses controverses, il est actuellement accepté que les niches endostéales, principalement constituées par les ostéoblastes d'origine mésenchymateuses et les ostéoclastes d'origine hématopoïétique, participent au maintien des CSH en quiescence ainsi qu'à l'expression de leur fonctionnalité SP (efflux des drogues). Les niches vasculaires, formées par les cellules endothéliales des nombreux vaisseaux qui irriguent la moelle osseuse, représentent plutôt un site de prolifération/auto-renouvellement et de différenciation des CSH. Récemment, l'existence d'une troisième niche, de type mésenchymateuse péri-vasculaire, a été proposée comme étant le chainon manquant entre les niches endostéales et vasculaires. Enfin, la participation du système neuro-sympathique, des cellules Schwann ainsi que des lymphocytes Treg, a apporté une nouvelle dimension neuro-immune à la régulation par les niches médullaires. Au sein de telles niches, la régulation des CSH fait intervenir des interactions avec les différents types cellulaires (cellules stromales mésenchymateuses, cellules ostéo-compétentes, adipocytes, cellules endothéliales..), des facteurs diffusibles (cytokines, chimiokines..), des molécules de la matrice extracellulaire (MEC) et des éléments environnementaux tels que la concentration en oxygène et en calcium (cf. figure 1).
En dehors de leur rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie hématopoïétique, la contribution des niches dans le développement de pathologies dans lesquelles l'hématopoïèse est soit dérégulée, soit délocalisée dans des sites ectopiques, est encore mal comprise. Dans ce contexte, notre équipe étudie le rôle des interactions mutuelles entre les cellules souches et leurs niches, dans la régulation de l'hématopoïèse, chez l'homme, en physiologie et au cours d'hémopathies, néoplasiques ou non, avec un objectif cognitif et thérapeutique (cf Figure 2).
Une meilleure compréhension des interactions entre CSH et leur niches et de leur rôle dans la régulation de l'hématopoïèse servira de base à l'étude des instructions mutuelles entre les cellules souches dans d'autres niches tissulaires/organes. Elle devrait également favoriser le développement de thérapies ciblées sur les altérations du microenvironnement chez les patients atteints de leucémies et de cancers, mais aussi améliorer la prise de greffe/prolifération des cellules souches au cours des processus de régénération/réparation tissulaire.
Projets
Sur la base de notre expertise, nous étendons actuellement notre étude sur le rôle du microenvironnement hématopoïétique dans la régulation des cellules souches hématopoïétiques adultes au développement embryonnaire humain et à des situations pathologiques, néoplasiques ou non. Nous analysons la signature transcriptomique et protéique des cellules souches et étudions le rôle des instructions entre les cellules souches et leurs niches dans maintien/induction de leurs propriétés souches, telles que : quiescence, chimoresistance, prolifération et différenciation. Pour atteindre ces objectifs, nous avons développé de nouvelles technologies permettant de purifier et de caractériser les CSH chimiorésistantes (cellules SP ALDH). Nous avons également développé des modèles in vitro (biomatériaux d'hydroxyapatite ; brevet # WO2013/024096FR) et in vivo (xénogreffe chez la souris immunodéficientes) de niches hématopoïétiques humaines en 3D afin de nous rapprocher le plus possible de la situation in vivo dans la moelle osseuse (cf Figure 3). L'accès aux échantillons biologiques de patients s'appuie sur des réseaux de recherche cliniques développés depuis plusieurs années en France et à l'étranger.
Projet 1: Optimiser nos modèles de niches hématopoïétiques humaines en 3D in vitro et in vivo pour étudier différentes situations pathologiques humaines,
Projet 2: Etendre l'étude du rôle des niches hématopoïétiques dans la régulation de l'hématopoïèse au développement embryonnaire humain,
Projet 3: Comprendre le rôle des niches hématopoïétiques dans la pathogenèse de néoplasie tels que les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) et la leucémie aiguë myéloïde (LAM) ainsi que dans la chimiorésistance des cellules souches leucémiques,
Projet 4: Étudier le rôle des interactions réciproques entre CSH, cellules ostéocompétentes et cellules endothéliales au cours des processus de réparation osseuse et développement ectopique.
Organigramme de l’équipe
| Nom | Position | Institution | Thématique principale |
| LE BOUSSE KERDILES Marie-Caroline | DR2 | INSERM | Cellules souches hématopoïétiques |
| LATAILLADE Jean Jacques | Prof. agrégé Val de Grâce | Ministère de la défense | Cellules stromales mésenchymateuses |
| MALFUSON Jean Valère | Prof. agrégé Val de Grâce | Ministère de la défense | Cellules souches leucémiques |
| ANGINOT Adrienne | CR/CDI | INSERM | Cellules souches hématopoïétiques |
| MARTINAUD Christophe | PH | Ministère de la défense | Cellules souches leucémiques |
| TRIGNOL Aurélie | PH | Ministère de la défense | Cellules souches leucémiques |
| TOROSSIAN Frédéric | Post-Doc | Privé | Niches hématopoïétiques ectopiques |
| AROUCHE Nassim | IE | INSERM | Niches vasculaires |
| GUERTON Bernadette | IE | Privé | Cellules souches hématopoïétiques |
| BOUTIN Laetitia | Tech | Ministère de la défense | Cellules souches leucémiques |
Publications marquantes, Brevets...
2014
- Marjorie Durand, Jean-Marc Collombet, Sophie Frasca, Laurent Begot, Jean-Jacques Lataillade*, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès* and Xavier Holy*. In vivo hypobaric hypoxia performed during the remodeling process accelerates bone healing in mice. Stem cells Translational Medicine; in revision (* Co-authors)
- Torossian F,Anginot A,Chabanon A, Clay D, Guerton B, Desterke D, Boutin L, Marullo S, Scott M.G.H., Lataillade JJ *and Le Bousse-Kerdilès MC*. CXCR7 participates in CXCL12-induced CD34+ cell cycling through β-arrestin-dependent Akt activation. Blood 2014, 123 (2), 191-202. (* Co-authors)
2013
- Malfuson JV, Boutin L, Clay D, Thépenier C, Desterke C, Torossian F, Guerton B, Anginot A, de Revel T, Lataillade JJ* and Le Bousse-Kerdilès MC*.SP/drug efflux functionality of hematopoietic progenitors is controlled by mesenchymal niche through VLA-4/CD44 axis. Leukemia.2013 Sep 3.doi: 10.1038/leu.2013.256. [Epub ahead of print](* Co-authors)
- Grelier A, Cras A, Balitrand N, Delmau C, Lecourt S, Lepelletier Y, Riesterer H, Freida D, Lataillade JJ, Le Bousse-Kerdilès MC, Cuccini W, de Latour RP, Marolleau JP, Uzan G, Larghero J, Vanneaux V. (2013). Toll-like receptor 3 regulates cord blood-derived endothelial cell function in vitro and in vivo. Angiogenesis. 2013 Jun 8. [Epub ahead of print]
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